海圣祝賀華東師大鐘濤教授團(tuán)隊(duì)闡釋組蛋白修飾是協(xié)調(diào)造血干細(xì)胞分化的關(guān)鍵檢測(cè)點(diǎn)，刊登于國(guó)際知名期刊PNAS
海圣祝賀華東師大鐘濤教授團(tuán)隊(duì)闡釋組蛋白修飾是協(xié)調(diào)造血干細(xì)胞分化的關(guān)鍵檢測(cè)點(diǎn)，刊登于國(guó)際知名期刊PNAS。鐘濤教授團(tuán)隊(duì)使用的海圣斑馬魚(yú)實(shí)驗(yàn)繁育系統(tǒng)開(kāi)展科學(xué)研究。原文轉(zhuǎn)自https://www.ecnu.edu.cn/info/1094/61875.htm華東師大科研團(tuán)隊(duì)闡釋組蛋白修飾是協(xié)調(diào)造血干細(xì)胞分化的關(guān)鍵檢測(cè)點(diǎn) 造血干細(xì)胞（Hematopoietic and progenitor cells,HSPCs）是一群具有增殖、分化和重建能力的異質(zhì)性干祖細(xì)胞。造血干細(xì)胞的多樣性分化對(duì)于維持外周血穩(wěn)態(tài)與功能至關(guān)重要，多種血細(xì)胞分化平衡的破壞會(huì)導(dǎo)致貧血或惡性血液疾病。在血液形成過(guò)程中，造血干細(xì)胞是從主動(dòng)脈-性腺-中腎區(qū)（Aorta-Gonad-Mesoneph,AGM）動(dòng)脈腹側(cè)生血內(nèi)皮中產(chǎn)生，隨后遷移至哺乳動(dòng)物的胎肝（Feter Liver）或斑馬魚(yú)的尾部造血組織（Caudal Hematopoietic Tissue）進(jìn)行快速增殖和分化，最終定植于骨髓或腎臟，維持成體造血。造血干細(xì)胞的擴(kuò)增與分化受到內(nèi)源性因子和周?chē)h(huán)境的綜合調(diào)控。在穩(wěn)態(tài)或應(yīng)激條件下，造血干細(xì)胞如何協(xié)調(diào)其造血干性與多種血細(xì)胞分化一直是生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的一個(gè)基本科學(xué)問(wèn)題，相關(guān)細(xì)胞分子機(jī)制及關(guān)鍵因子還知之甚少?！ ?022年12月28日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鐘濤教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊?PNAS?上，在線發(fā)表題了"Atf7ip and Setdb1 interaction orchestrates the hematopoietic stem and progenitor cell state with diverse lineage differentiation"?的研究論文。該工作應(yīng)用發(fā)育生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)及基因組學(xué)方法揭示了 ATF7IP/SETDB1 介導(dǎo)的組蛋白甲基化修飾是協(xié)調(diào) HSPC 干細(xì)胞狀態(tài)與多種血液譜系分化的一個(gè)關(guān)鍵檢測(cè)點(diǎn)（CHECKPOINT），用于維持紅系、髓系和淋巴系等多種細(xì)胞的平衡分化及血液系統(tǒng)的正常循環(huán)與功能。PNAS刊登鐘濤教授團(tuán)隊(duì)研究論文 ATF7IP是一種表觀調(diào)控因子，屬于MCAF/AM基因家族，通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1核定位與泛素化，促進(jìn)其H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶活性。研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了atf7ip和setdb1斑馬魚(yú)突變體，發(fā)現(xiàn)atf7ip或setdb1缺失導(dǎo)致造血干細(xì)胞擴(kuò)增受損與髓系分化偏倚，伴隨紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的減少。由于atf7ip和setdb1是廣泛表達(dá)的表觀因子，研究人員應(yīng)用細(xì)胞移植、異體共生及組織特異性過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)，證明atf7ip/setdb1以細(xì)胞自主性方式調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞擴(kuò)增與分化。有趣的是，通過(guò)延時(shí)影像和譜系示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，atf7ip缺失的造血干細(xì)胞在減弱增殖能力的同時(shí)提高了髓系分化潛能。通過(guò)HSPC微量ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq組學(xué)分析和其他實(shí)驗(yàn)研究表明，敲除Atf7ip或Setdb1導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制因子Cdkn1a和髓系分化關(guān)鍵因子Cebpb啟動(dòng)子區(qū)域H3K9me3沉積減少，染色質(zhì)開(kāi)放程度增加，引起造血干細(xì)胞擴(kuò)增受阻，進(jìn)而促進(jìn)髓系單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分化。為了進(jìn)一步證明Cdkn1a和Cebpb在調(diào)控造血干細(xì)胞增殖與分化中的作用，研究人員利用嗎啡啉（Morpholine）技術(shù)將Atf7ip和Setdb1突變體中的Cdkn1a和Cebpb分別敲降，結(jié)果顯示Cdkn1a的缺失能部分挽救受損的造血干細(xì)胞和紅系分化，而Cebpb的缺失則能抑制髓系分化偏倚。Atf7ip缺失的造血干細(xì)胞在降低增殖能力的同時(shí)被賦予了髓系分化潛能 轉(zhuǎn)座子（Transposable Elements）是真核細(xì)胞基因組的重要組成部分，如何精準(zhǔn)調(diào)控其轉(zhuǎn)座活性對(duì)于維持基因組穩(wěn)定性十分重要。研究人員發(fā)現(xiàn)Atf7ip/Setdb1介導(dǎo)的H3K9me3修飾主要富集在造血干細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)座子和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（LTR、LINE、SINE）區(qū)域。Atf7ip與Setdb1相互作用，催化LTR和LINE調(diào)控區(qū)域H3K9me3修飾，減弱染色質(zhì)開(kāi)放程度，沉默LTR與LINE表達(dá)，從而抑制Mda5/Rig-I受體介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答，阻滯應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的過(guò)量髓系分化，以維持血液系統(tǒng)的正常發(fā)育與分化。為了探究組蛋白甲基化修飾在人類(lèi)造血干細(xì)胞發(fā)育與分化及疾病中的作用，研究人員利用骨髓移植和集落形成實(shí)驗(yàn)，證明人類(lèi)CD34+造血干細(xì)胞中ATF7IP缺失顯著降低其造血重建能力，但保留其髓系分化潛能；同時(shí)發(fā)現(xiàn)ATF7IP在急性髓系白血病細(xì)胞中高表達(dá)，敲除ATF7IP/SETDB1能夠抑制急性髓系白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)髓系分化和天然免疫應(yīng)答。綜上所述，該研究論文揭示了ATF7IP/SETDB1介導(dǎo)的H3K9me3沉積和染色質(zhì)重塑在控制造血干細(xì)胞擴(kuò)增與多種血細(xì)胞分化中的一個(gè)重要調(diào)控機(jī)制，為人類(lèi)血液疾病的干預(yù)提供了新思路和新策略。Atf7ip與Setdb1相互作用介導(dǎo)組蛋白甲基化沉積和染色質(zhì)重塑 華東師大生命科學(xué)學(xué)院博士研究生吳佳欣、李娟、劉國(guó)龍和同濟(jì)大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生陳康為該論文的共同第一作者，華東師大鐘濤教授為本文通訊作者，東南大學(xué)謝芃研究員為共同通訊作者。鐘濤教授團(tuán)隊(duì)的科學(xué)研究是以斑馬魚(yú)和小鼠為模式動(dòng)物，結(jié)合人類(lèi)干細(xì)胞，應(yīng)用發(fā)育生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)與基因編輯方法研究心臟、血液與血管發(fā)育分化及人類(lèi)疾病發(fā)生機(jī)制。長(zhǎng)期以來(lái)，研究成果以第一或通信作者發(fā)表在?Cell，Nature，Science，PNAS?和?NatureCell Biology?等國(guó)際頂級(jí)雜志，關(guān)于動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的重大研究成果被美國(guó)大學(xué)經(jīng)典教科書(shū)《發(fā)育生物學(xué)》（第十版）采用。研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家基金委項(xiàng)目的資助。華東師大生命科學(xué)學(xué)院鐘濤教授團(tuán)隊(duì)（左起李娟、鐘濤、吳佳欣、陳雯琪）附： 論文鏈接：Atf7ip and Setdb1 interaction orchestrates the hematopoietic stem and progenitor cell state with diverse lineage differentiation來(lái)源丨生命科學(xué)學(xué)院、科技處 編輯丨杜玥 編審丨郭文君
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